메디칼타임즈=문성호 기자'먹는 약'이란 이유만으로도 자가면역질환 영역에서 등장한 야누스키나제(Janus kinase, JAK) 억제제는 이제 임상현장에서 없어서는 안 될 치료옵션으로 자리 잡았다.2015년 최초 허가된 '젤잔즈(토파시티닙, 화이자)'는 10년에 가까운 처방 경험을 쌓았으며 다섯번째 JAK 억제제 '지셀레카(필고티닙, 에자이)'도 건강보험 급여로 적용되며 임상현장 활용이 가능해졌다.충남대병원 류마티스내과 심승철 교수는 임상현장에서 활용가능한 JAK 억제제가 늘어나면서 미충족 수요를 해결하는데 도움이 됐다고 평가했다.14일 충남대병원 류마티스내과 심승철 교수는 이 같은 경구제 JAK 억제제의 활용이 늘어나면서 임상현장의 이른바 미충족 수요(unmet needs)를 해결하는데 큰 도움이 됐다고 평가했다.실제 의료현장에서 최근 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등 환자들에게 JAK 억제제는 없어서는 안 될 중요한 치료옵션으로 활용되고 있다.심승철 교수는 "항TNF 제제, 인터루킨 제제 등 자가면역질환에도 다양한 옵션이 생겼다. 하지만 기존 약물이 듣지 않는 환자는 여전히 존재한다"며 "생물학적 제제와 달리 세포 내에서 염증 신호를 차단하는 JAK 억제제의 등장은 미충족 수요를 해결하는데 도움이 됐다"고 평가했다.다만, 임상현장에서 JAK 억제제도 처방을 조심스럽게 하는 이슈는 존재한다. 바로 '안전성'이다. 지난 2021년 JAK 억제제는 심혈관계 부작용 이슈에 휘말린 바 있다.미국 FDA는 JAK 억제제에 대해 심장질환, 암 등 위험을 경고했고 국내 식약처 역시 안전성 서한을 배포했다. 결국 FDA는 JAK 억제제에 주요 심혈관계 사건, 혈전증, 사망 등 위험 정보를 박스경고문에 포함하도록 결정했다.약물과 이상반응 간 인과관계가 입증된 것은 아니지만, JAK억제제의 안전성 문제는 아직 풀지 못한 숙제다. 이 때문에 임상현장에서 여전히 류마티스 관절염 등 처방 시 주의해야 한다.심승철 교수는 "개인적으로는 이 같은 이유로 아직까지 1차 요법에서는 항TNF 제제를 선호하는 편이다. 우열을 가려야 하는 문제는 아니다"라며 "항TNF 제제는 워낙 오랜 기간 처방해 혼 경험을 갖고 있고 이상반응(결핵)에 대한 관리도 가능하다. 하지만 JAK 억제제는 가설 정도는 있지만 아직 정확한 원인을 알지 못한다"고 설명했다.이어 "JAK억제제의 장점 역시 명확하기 때문에 초진 환자라 하더라도 상대적으로 젊고 심혈관계 리스크가 적은 환자에 대해서는 고려 대상이 되기도 한다"고 말했다. 여기에 건강보험 급여 기준도 아직 아쉬움이 존재한다. JAK 억제제는 현재 류마티스 관절염, 강직성 척추염에 이어 아토피 피부염까지 적응증을 확대하고 있지만 건강보험 급여에 있어 해결해야 하는 과제임이 분명하다.이 때문에 관련된 글로벌 제약사들은 자사 치료제의 급여 기준 확대를 적극 추진 중이다.심승철 교수는 "산정특례가 적용되기 때문에, 급여 기준에 적합한 환자들은 경제적 부담이 크게 줄었다. 하지만 혈청 음성 류마티스 관절염 환자들은 아직까지 혜택을 받지 못하고 있다"며 "강직성 척추염의 경우 뼈 손상이 확인된 환자에만 급여 처방이 가능하다. 이런 문제는 향후 해결이 필요하다"고 평가했다. JAK 억제제 간 교차투약 문제도 해결해야 할 숙제다.심승철 교수는 "강직석 척추염은 교차투약에 대해서도 급여 인정이 되는데, 류마티스 관절염은 교차투약을 인정하지 않고 있다"며 "문제는 현재 국내에서 JAK 억제제 관련 데이터가 많지 않다는 점이다. 급여 기준을 확대하려면 JAK 억제제 데이터를 많이 확보해야 한다"고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자건국대병원 소화기내과 송주혜 교수가 제24회 대한소화기학회 SK케미칼 LS(Life Science) 부문 연구비 수혜자로 선정됐다.송주혜 교수연구 주제는 약동학 모델을 기반으로 한국인 염증성 장질환 환자에서 인플락시맙을 정맥/피하주사로 투여했을 때, 관해 상태를 위한 최적의 약물 농도와 약물에 노출되면서 나타날 수 있는 감염의 위험도를 예측하는 인공 지능 모델의 개발이다.인플릭시맙은 면역체계 이상으로 발생한 과도한 염증질환 치료에 사용하는 약물이다.최근 10년간 한국인 염증성 장질환 환자 수는 2배 증가했고, 전체 의료비용 대비 인플락시맙 같은 항TNF 제제의 사용이 의료비 증가의 주요 원인 중 하나로 꼽힌다.송주혜 교수는 "이번 연구를 통해 한국인 환자에 맞는 적정 약물 용량을 투약해 고농도 노출에 따른 기회 감염의 위험을 줄이고, 불필요한 투약은 피하고자 한다"고 말했다.이어 송주혜 교수는 "이번 연구를 통해 환자의 삶의 질 향상과 사회적 의료비용 감소를 도모하고 향후 환자별 맞춤 치료에도 적용해 볼 수 있을 것"이라고 연구 의의를 밝혔다.아울러 송주혜 교수는 KGFID 어워드에서 Best Abstract & Best Presentation를 수상하며 쾌거를 이뤘다. 연구 주제는 과민성 장증후군 환자의 대장 점막 미생물을 분석한 연구로 기존의 대변 검체가 아닌 대장 정막 세척액을 이용했다는 데 주목을 받았다.KGFID(Korean Gastroenterology Fund for Integrated Development) 어워드는 2023년 대한소화기학회 연구 중 Best abstrat and best presentations 에 대해서 수상하며, Korea Research Foundation of Internal Medicine이 후원한다.송주혜 교수는 "국내최대 소화기국제학술대회에서 2개의 상을 받게 돼 매우 영광"이라며 "이제 시작 단계지만, 수혜받은 연구비를 기반으로 계획한 연구 목표를 달성할 수 있도록 최선을 다할 것"이라고 말했다. 이어 송주혜 교수는 "과민성 장증후군 환자에서 대장 점막 세척액을 이용한 장점막 미생물 분석 연구 역시 추가적인 분석을 마무리 짓고, 연구성과를 발표해 국책과제 수주까지 이어질 수 있도록 노력할 것"이라고 전했다.

메디칼타임즈=황병우 기자질환을 막론하고 환자별 맞춤 치료가 강조되면서 염증성 장질환(IBD; Inflammatory Bowel Disease) 역시 적절한 치료 전략에 대한 논의가 지속되고 있다.지난 4월 개최됐던 아시아 염증성장질환학술대회(AOCC)에서 IBD 치료를 위해 약제 순서를 어떻게 가져가야 할 것인지에 대해 열띤 토론이 이뤄진 것도 이같은 이유 때문.AOCC에서 좌장으로 참여한 삼성서울병원 소화기내과 김영호 교수는 메디칼타임즈와의 인터뷰에서 IBD 치료제가 다양해진 상황에서 최적의 치료 방법을 찾기 위한 논의의 필요성을 강조했다. 삼성서울병원 소화기내과 김영호 교수김 교수는 일단 올해 AOCC를 보면 최근 염증성 장질환과 관련된 큰 화두는 새롭게 도입되는 치료와 기존의 약제들을 어떤 순서로 사용하는 것인지 '약제 순서 설정(Sequencing)'에 대한 부분이라고 강조했다.김 교수는 "생물학제제 치료 옵션이 다양해지면서 학계에서도 약제들의 순서설정이 최대 관심사다"며 "약제의 치료 효과가 불충분할 경우 곧바로 다른 약제로 전환할 수 있는 건 아니지만 몇 가지 처방 가능한 옵션이 생기면서 어떤 약제를 어떤 순서로 쓸 것인가에 대한 딜레마가 생겼다"고 밝혔다.과거에는 염증성 장질환 치료를 위한 생물학적제제가 하나밖에 없었지만 지금은 5~6개까지 늘었기 때문이다.젊은 나이에 발병한 환자를 단 몇 가지 약제만을 가지고 평생 치료한다고 봤을 때 어떤 순서로 약을 쓰는 것이 가장 합리적일지에 대해 고민이 필요하다는 의견이다.그는 "순서를 정하기 위해서는 모든 상황에 대해 약제끼리 직접 비교해야 하지만, 현실적으로 불가능하므로 간접 데이터를 활용하고 있다"며 "지난 2월 진행된 유럽 크론병 및 대장염 학회의 첫 번째 세션도 순서 설정에 대한 주제일 정도로 관심이 높지만 여러 의견에도 불구하고 결론을 내리지는 못했다"고 말했다.기준에 따라서 다양한 의견이 제시되고 있지만 아직 논의가 진행형 상태라는 의미다."염증성 장질환 치료제 선택 보편적 상황 시 안전성 1순위"이와 관련해 김 교수는 염증성 장질환 치료의 약제 선택 시 안전성을 가장 중요시해야 한다는 의견을 전했다.김 교수는 "염증성 장질환 치료에서 중요한 것은 조기 치료(early treatment) 전략이지만 환자가 조기에는 체감하는 증상이 심하지 않다는 문제가 존재한다"며 "환자가 적극적인 치료의 필요성을 느끼지 못하는 상태에서 주사제인 생물학적제제는 부담을 느낄 수 있는 만큼 조기 치료 시에는 효과, 안전성, 편의성 중 안전성을 먼저 고려한다"고 말했다.최근 AOCC에서 김 교수가 좌장으로 참여한 세션에서는 고령층과 소아기 염증성 장질환 환자에 대한 논의도 이뤄진 모습. 그는 두 환자군이 일반환자와 다른 특징을 가진 만큼 치료 전략부터 다른 접근이 필요하다고 강조했다.김 교수는 "소아 환자의 경우 예후가 더 나쁜 편으로 질병 진행이 빨라 더 적극적인 치료가 필요하다"며 "성장기에 있다는 것이 성인 환자와 가장 큰 차이로 적극적인 치료를 통해 정상적인 성장에 대한 고민도 필요하다"고 전했다.또 그는 "흔히 고령에서 발생한 염증성 장질환은 진행이 느리고 예후가 양호하다고 생각하고 있지만 연구결과를 보면 일반적인 환자와 예후가 다르지 않다"며 "고령 환자는 동반질환을 가지는 경우가 많아 현재 복용하는 약물과의 상호작용 이나 놔자의 기저질환 등을 고려해야 하는 만큼 최적의 시점에 치료를 시작하는 것이 어렵다"고 밝혔다.특히, 중장년층과 고령층 환자가 많은 궤양성 대장염에서는 안전성이 더욱 중요하다는 게 김 교수의 시각. 그렇다면 김 교수가 중요하게 생각하는 안전성에 맞춘 약제 순서는 어떻게 가져가야 할까?김 교수는 이에 대해 궤양성 대장염 치료에서는 킨텔레스(성분명 베돌리주맙), 스텔라라를 1차 치료제로 사용하고, 1차 치료에서 원하는 결과를 얻지 못하면 항TNF제제를 사용한다고 설명했다.다만, 치료제 선택 기준은 환자 개개인의 상황에 따라 달라질 수 있다는 게 그의 의견.가령 다른 장외 증상이 없는 70세 궤양성 대장염 환자인 경우, 나이를 고려해 안전성이 높고 장에만 선택적으로 작용하는 킨텔레스로 치료하거나, 치루가 동반된 20세 크론병 환자라면 안전성보다는 치루 치료에 대한 효과가 중요하므로 인플릭시맙을 선택하는 식이다.김 교수는 "개인 맞춤형 치료가 아닌 보편적인 상황에서는 안전성을 최우선으로 고려해 안전성이 가장 우수한 킨텔레스, 그다음으로 높은 스텔라라를 1차 치료제로 사용한다"며 "항TNF제제를 먼저 사용한 후 킨텔레스를 사용하면 효과가 떨어지기 때문에, 장기 치료를 위해서는 킨텔레스를 먼저 사용하는 것이 좋다는 생각"이라고 언급했다.삼성서울병원 소화기내과 김영호 교수임상현장 킨텔레스 새 제형 변화…"병원‧환자 모두 혜택 기대"킨텔레스와 관련해 한가지 눈여겨볼 변화는 최근 피하주사(SC) 제형이 지난해 12월 급여가 적용돼 임상현장에서 처방이 시작한 상태. 김 교수는 새로운 제형의 도입이 환자와 병원 모두에게 이점을 가져다줄 수 있을 것으로 기대했다.그는 "킨텔레스는 정맥 주사(IV) 시간이 30분 정도로 짧지만 대부분 병원 주사실이 매우 협소해 투약 전까지 환자들이 2~3시간씩 대기를 해야한다"며 "정맥주사에서 피하주사 제형으로 전환하기 위해서는 환자 상태가 안정적이어야 하지만 대기시간 단축 등 환자와 병원에게 모두 좋은 효과가 있을 것으로 본다"고 말했다.현재 진료하는 환자를 기준으로 할 때 90% 이상의 환자들이 정맥주사에서 피하주사로 제형을 변경할 수 있을 것이라는 게 김 교수의 시각.끝으로 김 교수는 염증성 장질환 환자가 계속 늘어 희귀질환으로 부르기 어려운 상황에서 개인 맞춤형 치료를 위해 보험 기준의 개선이 필요하다고 제언했다.김 교수는 "개인 맞춤형 치료를 위해 생물학적제제로 바로 치료해야하는 경우도 있지만 면역억제제를 3개월간 사용하며 기다려야하는 등 유연성이 부족한 측면이 있다"며 "또 현재 처방한 약제가 효과가 있지만 충분하지 않아 다른 약제로 변경하게 되면 원래 사용하던 약제로 돌아올 수 없는 한계가 있어 이런 부분에 대한 유연한 접근이 필요하다"고 말했다.그는 이어 "그럼에도 불구하고 AOCC 등 해외학회에 방문해보면 국내 치료환경은 객관적으로도 우수한 편에 속한다"며 "예산과 비용을 고려했을 때 규제가 필요한 것도 사실이지만 환자마다 적합한 치료제가 달라 의료진에게 어느 정도의 자율성이 부여되면 좋겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자"JAK 억제제와 관련해 안전성 우려가 존재하고 있지만 허가 사항 변경의 배경이 된 ORAL Surveillance 연구가 가진 여러 맹점을 고려한다면 국내 리얼월드데이터의 결과를 더욱 무게 있게 봐야 한다고 본다."국내에서 JAK 억제제 계열 치료제와 관련한 가장 큰 화두는 안정성 이슈에 따른 허가 변경과 급여 기준 변경을 꼽을 수 있다.적응증에 따라서는 다르지만 이러한 이슈료 인해 처방 패턴이 지속적으로 변화하고 있기 때문이다. 반면 JAK억제제 계열 치료제들이 허가를 받은지 얼마 되지 않은 만큼 아직 평가는 이르다는 목소리가 나온 것도 사실이다.정성훈 교수특히, 최근 JAK 억제제에 추가된 적응증인 궤양성 대장염의 경우 환자가 지속적으로 늘어나는 추세라는 점에서 경구 옵션을 제공하는 젤잔즈가 급여 기준 변경으로 이탈한 것을 아쉬워 하는 의견이 많았다.이러한 JAK 억제제 안전성 이슈와 관련해 전문가들이 공통적으로 바라봤던 시각은 서양인에 비해 동양인의 정맥혈전증 발병률이 크게 낮다는 점.이와 관련해 최근 국내에서는 궤양성대장염 환자를 대상으로 JAK 억제제인 젤잔즈와 항 TNF 제제간의 리얼월드데이터(Real-World Data, RWD)를 분석한 연구가 발표됐다.실제 처방데이터를 기준으로 이뤄진 연구인만큼 안정성 이슈를 불식시킬 수 있을지도 주목받는 모습. 연구를 주도한 은평성모병원 소화기내과 정성훈 교수를 통해 JAK 억제제의 안전성 이슈와 향후 역할에 대해 들어봤다.젤잔즈는 2018년 9월 처음 궤양성대장염 치료제로 국내 적응증 허가를 받았으며, 2019년 5월에 급여가 적용돼 1차 및 2차 치료제로 자리를 굳혔다.정성훈 교수는 "약효 면에서 1차 또는 2차 치료제로 사용했을 때 과거에 사용한 치료제와 관계없이 효과를 보였고, 순차에 관계없이 사용할 수 있었다"며 "이 때문에 생물학적제제를 사용했다가 실패한 환자에서는 젤잔즈의 사용이 권고돼 왔다"고 설명했다.하지만 올해 허가 변경으로 궤양성대장염에 대해 고령 환자를 대상으로는 2차 치료제로 강등될 것으로 예측되고 있다. 하지만 앞서 언급된 것처럼 ORAL Surveillance 연구의 가진 맹점이 존재한다는 점에서 국내 RWD를 바탕으로 환자의 특성을 반영한 분석이 필요하다는 게 정 교수의 시각.정 교수는 "ORAL Surveillance 연구는 고령, 고위험군 환자가 대상이고, 환자군에 유전적으로 한국인과 유사한 배경의 동아시아인이 5% 미만으로 적게 포함됐다는 맹점이 있다"며 "국내에서 활용할 수 있는 RWD가 필요해 건강보험심사평가원 데이터를 취합하고 분석했다"고 설명했다.그가 발표한 연구의 이름은 'The Comparative Risk of Serious Adverse Events With Tofacitinib and TNF Inhibitors in Patients With Ulcerative Colitis: The Korean Experience as Revealed by a National Database'다.정성훈 교수 연구 내용 요약(JKMS 발표 일부 발췌)https://doi.org/10.3346/jkms.2022.37.e123연구는 기존 생물학적제제나 JAK 억제제를 사용한 이력이 없는 환자 중 혈전색전증 사건, 대상포진, 악성종양 등의 병력을 완전히 배제한 궤양성대장염환자 1026명을 대상으로 급여가 시작된 2019년 5월부터 가장 최근까지의 젤잔즈와 항TNF제제 간의 차이를 비교했다.연구 결과 양 군에서 중대한 부작용, 혈전색전증 사건, 악성종양 발생에 차이가 없었으며, 약제사용 관련 혈전색전증 사건은 단 한 건도 발생하지 않은 것으로 나타났다.이를 기준으로 했을 때 임상에서 젤잔즈를 사용할 때 혈전색전증 사건의 발병 위험도를 높이는 고지혈증, 백혈구 감소 등의 항목을 정기적으로 검사하고, 투약 최소 한 달이 지나 안정기에 접어든 이후부터 분기별로 혈액 검사를 통해 추적한다면 약제사용에 큰 문제가 없을 것이라는 예측이다.정 교수는 "이번 연구는 치료이력과 병력이 없는 환자 대상의 연구 중 세계적으로 가장 많은 수의 환자를 분석했을 것으로 본다"며 "결과를 보면 동아시아에서는 서구 대비 안전한 치료의 가능성을 제시했고, 향후 RWD를 지속적으로 축적해 안전성 입증을 위한 연구를 계속할 필요가 있다"고 밝혔다.정성훈 교수"궤양성대장염 치료 JAK억제제 역할 충분"현재 정 교수는 젤잔즈의 3년 처방 데이터를 분석하고 있으며 지금까지 분석된 내용을 기준으로 했을 때 항TNF제제와 부작용에서 큰 차이는 발견하지 못해 앞선 연구와 큰 틀에서 차이를 보이고 있지는 않다.다만 올해부터 허가사항이 변경된 이후 고령 환자와 위험 인자를 보유한 환자는 JAK 억제제 투약 대상에서 배제된다는 점에서 연구의 연속성을 살리기 어렵다는 점이 한계로 꼽힌다.정 교수는 "향후 데이터에 일관성을 유지하기 어려워 3년 데이터 분석이 완료된 후 이를 토대로 허가 사항을 재변경할 수 있을지 고려할 수 있을 것 같다"고 밝혔다.이와 별개로 새로운 궤양성대장염 치료 환경을 들여다보면 새로운 치료 옵션들이 증가하며 선택의 폭이 넓어지는 만큼 약제 선택과 순서 등에 대한 고민 또한 늘어나는 모습이다.정 교수는 "염증 정도가 심한 환자들에게는 더 강력하고 빠른 효과를 보이는 약제를 먼저 선택하고, 반응이 완화된 후 약제를 변경하는 등 순서를 비교하는 국내 연구가 필요하다"며 "각각의 환자에 가장 적합한 약제를 선택할 수 있도록 빅데이터를 누적하고 이를 바탕으로 여러 사항을 고려한 알고리즘을 만들어 나가기 위해 노력할 예정이다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자임신 24주 후에도 항종양 괴사인자(항TNF) 치료를 지속하는 것은 임신부의 염증성 장질환(IBD) 재발 가능성을 낮출 뿐 아니라 조산을 줄인다는 연구 결과가 나왔다.프랑스 파리공공병원 소속 안토니 메이어(Antoine Meyer) 교수 등이 진행한 염증성 장질환 임산부의 항 TNF 요법 지속의 예후 관련 연구 결과가 국제학술지 내과연보에 26일 게재됐다(doi.org/10.7326/M22-0819).북미에서는 약 330만 명, 유럽에서는 약 320만 명이 크론병이나 궤양성 대장염을 앓고 있으며, 이는 가임기 동안 젊은 여성들에게 종종 영향을 준다.자료사진문제는 북미 지침은 임신 기간 내내 항TNF 치료를 지속할 것을 권장하는 반면, 유럽 지침은 약 24주 동안 항TNF 치료를 중단할 것을 권고한다는 점.연구진은 초기 임신 기간 동안 산모, 임신 및 영아 예후 변화를 알아보기 위해 프랑스 국립보건 데이터 시스템(Systeme National des Donnees de Sante) 데이터 중 2010년부터 2020년 사이에 임신 24주 후 항TNF를 사용한 사람들을 분석했다.연구팀은 임신 후 최대 6개월까지 IBD 재발 여부나 임신에 부정적인 결과 및 생후 5년 동안 아기들에게서 심각한 감염이 발생하는지 조사했다.IBD에 걸린 18만 4115명의 여성 중 2010년 4월부터 2020년 12월까지 6만 8209명이 임신을 했다. 이 중 5413명은 24주 전후 항TNF 치료를 받았다. 항TNF 치료는 2890명(54.6%)이 24주 전 중단했다가 2403명(45.4%)은 24주 이상 지속했다.분석 결과 항TNF의 지속은 산모 IBD 재발 빈도 감소(35.8% 대 39.0%)와 조산(7.6% 대 8.99%)로 항TNF 치료를 지속하는 쪽에서 효용이 관찰됐다.사산(0.4% 대 0.2%), 적은 체중(13.1% 대 12.9%), 감염 사산(0.4% 대 0.2%) 항목에서는 항TNF 지속에 따른 차이는 발견되지 않았다.연구진은 "임신 24주 후 항TNF의 지속은 신생아 결과와 심각한 감염에 영향을 주지 않는다"며 "항TNF 지속은 IBD 활동 및 조산에 있어 유익한 것으로 보인다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "염증성 장질환은 의료진의 조기진단과 맞춤 치료전략이 중요하다. 10년 내 미래에는 여러 검사를 통해 약제 반응률을 예측하고 개개인에 맞는 치료가 진행되기를 기대하고 있다."크론병과 궤양성대장염으로 대변되는 '염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, 이하 IBD)'은 증상이 가끔이 아닌, 장기적으로 지속되는 질환이다. 호전과 악화를 반복하는 병의 특성상 IBD 환자들은 꾸준한 약물 치료가 현재까지 핵심 치료방법으로 꼽힌다.환자도 꾸준히 증가세에 있어 치료 옵션이 늘어나고 있는 상황이지만 반대로 제한적인 건강보험 기준으로 IBD 환자 맞춤형 치료가 어렵다는 게 전문가의 지적이다. 이에 대해 가톨릭대 대전성모병원 소화기내과 강상범 교수는 환자에게 어떤 약제를 사용하는 것이 좋을지 판단하는 검사의 발전과 함께 급여 기준의 개선이 동반돼야한다고 조언했다."제한적 IBD 약물치료, 연구 통해 맞춤형 전략 제시" 가톨릭대 대전성모병원 강상범 교수대한대장항문학회의 조사에 따르면, 대표적 IBD 질환인 궤양성 대장염 환자는 2010년 2만 8162명에서 2019년에는 4만6681명으로 10년 만에 거의 두 배 가량 늘어났다. 마찬가지로 크론병도 같은 기간 1만2234명에서 2만4133명으로 마찬가지로 두 배가 증가했다.치료의 경우 질병 활성도와 분포, 재발 횟수, 이전 약물 반응, 이상반응, 나이 경과기간 등을 고려해 약제를 선택하는 것이 일반적이다.강상범 교수는 "다른 질환처럼 IBD 역시 환자들의 진행상태가 다르기 때문에 개인 질환 상태와 위험도를 우선적으로 고려하게 된다"며 "예후 인자 등을 고려한 맞춤 치료가 필요하고 상태가 심하거나 예후가 안 좋을 것으로 예상되면 생물학적 제제를 고려한다"고 설명했다. 강 교수에 따르면 IBD 치료의 패러다임 변화가 일어난 것은 90년대 후반에 항TNF 제제인 레미케이드(성분명 인플릭시맙) 등장으로 점막 치유가 가능해지면서 부터다. 최근에는 피하로 자가주사가 가능한 항TNF 제제와 투약 간격을 12주로 연장시킨 스텔라라(성분명 우스테키누맙)도 등장했다. 또한 경구 복용이 가능한 젤잔즈(성분명 토파시티닙이)도 치료옵션 중 하나다.강 교수는 "항TNF 제제는 전신에 작용하는 약물 기전으로 감염, 결핵 등 부작용 위험과 암 발생 위험을 높인다는 단점이 있었다"며 "이후 개발된 약들은 장에만 선택적으로 작용하는 약물 기전으로 비교적 안전하다"고 언급했다.또한 그는 "가령 스텔라라의 경우 치료 효과 대비 합병증 위험이 거의 없어 고령 환자의 치료에도 고려된다'며 "현재는 고려할 수 있는 여러 약제가 존재해 환자별로 먼저 써야 하는 약제나 대체 약제에 대한 전략(시퀀싱)이 중요한 문제로 대두되고 있다"고 강조했다.다만, 아직까지 여러 치료 옵션 중 어떤 약제가 가장 좋다고 규정하기는 어려운 상황. 증상이 심해 빠른 치료가 필요한 경우 레미케이드가 사용되지만 여러 요소를 따져봤을 때는 안전한 약제가 우선될 수도 있다는 게 강 교수의 의견이다.강 교수는 "간접비교를 기준으로는 레미케이드가 효과가 가장 좋다고 볼 수 있지만 감염 등의 부작용도 고려돼야한다"며 "환자의 상태, 질병 활성도, 기저질환 등을 종합적으로 고려해 가장 적절한 약제를 선택하는 것이 관건이다"고 밝혔다.그는 이어 "국내외에서 가장 많이 쓴 약제는 레미케이드를 필두로 하는 항TNF 제제"라며 "최근 가이드라인에 따르면 항TNF 제제를 사용한 후 반응이 소실된 경우 스텔라라를 쓰도록 권고하고 있다"고 말했다. 실제 유럽 크론병 및 궤양성 대장염 학회(ECCO)가 지난해 10월에 발표한 궤양성 대장염 치료 가이드라인을 살펴보면, 기존 치료제 반응을 보이지 않는 중등도-중증 궤양성 대장염 환자의 치료에 스텔라라가 '강력 권고(Strong Recommendation)'된 바 있다.  가톨릭대 대전성모병원 강상범 교수"IBD 치료 다학제진료 등 시스템 기반 마련 도움 될 것"특히, IBD 질환 특성상 장기 치료가 필수이기 때문에 환자의 복약 순응도 등 삶의 질도 고려돼야 한다는 게 일반적인 시각. 이 때문에 주사제와 경구제의 특성이 고려되고 있으며, 주사제 중에서도 자가 주사가 가능한 피하주사제와 정맥주사제의 선호도가 갈리고 있다. 강 교수는 "레미케이드와 같은 정맥주사 제제는 환자들이 바쁜 일상으로 인해 투약 스케줄을 놓치는 경우가 종종 있다"며 "과거에는 환자가 수동적으로 의사의 복약지도를 따랐다면 환자가 주체적으로 치료제를 챙기는 방식으로 변화하는 추세다"고 언급했다.이와 함께 강 교수는 여러 치료 옵션을 환자에게 맞게 설정하는 것이 중요한 만큼 미래에는 IBD 검사가 발전해야 된다고 강조했다. 그는 "아직까진 최선의 약제를 간접적으로 예측하고 있지만 특정 유전자 돌연변이에 따라 약제의 효과가 가린다는 연구도 나오고 있다"며 "미래에서는 여러 검사를 통해 약제의 반응률을 예측하고 개개인에 맞는 치료가 진행되기를 기대하고 있다"고 말했다.끝으로 그는 "IBD는 눈이나 피부 염증, 관절 통증 등 장외 증상도 많아 여러 분야의 진료과와 협진이 필요하다"며 "다학제진료나 전문간호사 도입 등 시스템적인 개선이 동반된다면 환자들의 삶의 질 개선에도 도움이 될 것으로 본다"고 덧붙였다.  

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 염증성장질환 환자가 매년 증가하는데 반해 질환 인지도가 여전히 낮은 것으로 나타났다. 특히 이러한 낮은 인지도로 인해 환자들이 질환을 제대로 말하지 못하고 정서적 불안감이 높은 것으로 조사됐다. 대한장연구학회(회장 김주성, 서울대병원 소화기내과)는 세계 염증성장질환의 날을 맞아 국내 염증성장질환의 현황 분석과 더불어 일반인 741명과 환자 444명을 대상으로 한 설문 조사를 바탕으로 '대한민국 염증성장질환 인식 및 환자들의 치료 환경 실태' 결과를 발표했다. 매년 5월 19일은 세계 염증성장질환의 날(World IBD Day, 공식 홈페이지: www.worldibdday.org)로 질환에 대한 일반인들의 인식을 높이고 환자들을 배려하자는 취지에 따라 2012년 크론병 및 궤양성 대장염 협회 유럽연맹(EFCCA)의 주도로 제정됐다. 매년 세계 염증성장질환의 날에는 국내를 포함하여 4개 대륙 36개국을 대표하는 환자단체와 의료진이 질환에 대한 인식을 높이기 위한 다양한 활동을 전개한다. 염증성장질환 10년새 환자 2배 증가 대한민국 염증성장질환 인식 및 환자들의 치료 환경 실태 조사. 염증성장질환은 장관 내 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로 궤양성 대장염과 크론병이 대표적이다. 최근 서구화된 식‧생활 습관을 비롯한 다양한 영향으로 아시아 전역에서 염증성장질환 발생률과 유병률이 지속적으로 증가하고 있다. 아직까지 명확한 발병 기전은 밝혀지지 않았지만 유전적, 면역학적 이상 및 스트레스나 약물 등과 같은 환경적 요인이 관련되어 있다고 알려져 있다. 궤양성 대장염은 직장에서 대장의 근위부로 이어지는 대장 점막의 염증을 특징으로 하며 혈변, 급박변, 설사 등이 주요 증상으로 나타난다. 크론병은 구강에서 항문까지 위장관 전체에서 발생할 수 있으며 대개 복통, 설사, 전신 무력감을 호소하고 체중 감소나 항문 통증이 동반되기도 한다. 심한 경우 장관 협착이나 천공, 누공 등이 동반되어 삶의 질이 크게 저하될 수 있는 질환이다. 염증성장질환은 과거 동양인에서는 비교적 드문 질환이었으나 1980년대 이후 급격히 발병률이 증가하기 시작했다. 국내 건강보험심사평가원 자료를 분석한 결과 궤양성 대장염 및 크론병 환자는 2010년 대비 2019년 10년 사이 약 2배 가까이 증가했다. 질환 별로 궤양성 대장염 환자는 2010년 28,162명, 2019년에는 46,681명으로 10년 사이 약 1.7배 증가율을 보였고, 크론병은 같은 기간 환자 수 12,234명에서 24,133명으로 증가하며 약 2배 증가세를 보였다. 대한장연구학회 김주성 회장(서울대학교병원 소화기내과)은 "염증성장질환은 국내에서 서구화된 식습관을 비롯하여 다양한 이유로 10년 동안 환자 수가 증가하는 추이를 보이고 있다. 관해와 재발이 반복되는 질환 특성 상 염증성장질환의 환자 수는 앞으로도 계속 증가할 것으로 보이며, 서구 질환으로 알려져 있던 염증성장질환이 국내에서도 더 이상 가볍게 여길 수 없는 질환으로 인지되어야 할 이유"라고 전했다. 염증성장질환은 만성 재발성 질환으로서, 질환의 완치보다는 증상의 조절과 점막 치유, 합병증 예방을 통한 삶의 질 향상을 치료 목적으로 한다. 중증도 및 임상 범위, 임상 양상 등에 따라 치료 방법이 달라진다. 보통 5-ASA제제, 스테로이드, 면역억제제, 생물학제제 등 내과적 약물치료가 주를 이루며, 필요에 따라 외과적 수술 치료를 진행하기도 한다. 실제로 서울지역(송파-강동) 코호트 결과를 살펴보면 궤양성 대장염 환자의 경우 효과적 치료를 지속할 경우 장 절제 등의 수술까지 이어지는 위험 부담이 30년 전과 비교해 통계적으로 유의미하게 감소함이 확인됐다. 올바른 치료만 지속한다면 좋은 경과를 기대할 수 있다는 점을 시사한다. "염증성장질환자, 질환으로 인한 삶의 질 저하가 문제" 한 연예인의 투병 고백 이후 질환에 대한 인지도가 높아지긴 했으나 여전히 우리 사회에서 염증성장질환에 대한 인지도는 낮은 것으로 조사됐다. 일반인 741명을 대상으로 염증성장질환의 인식 정도에 대해 알아본 결과 66%의 응답자가 질환에 대해 알지 못한다고 답했으며, 이 중 26%에서는 전혀 들어본 적도 없다는 답을 했다. 염증성장질환에 대해 설명 후 이어진 조사에서 환자들의 어려움에 대해 물어본 결과 응답자의 28%에서는 일상 생활에 무리가 없을 것이라고 답했다. 응답자의 12%(92명)에서는 지속적인 치료를 받지 않아도 일상 생활에는 무리가 없을 것으로 생각하고 있었으며, 19%(140명)는 염증성장질환의 치료와 일상 생활의 관계에 대해 전혀 모르겠다고 답했다. 실제 적절한 치료가 동반되지 않으면 일상 생활이 어려운 환자들의 현실과 고충이 잘 알려지지 않음이 드러났다. 대한장연구학회 변정식 총무이사(서울아산병원 소화기내과)는 "염증성장질환은 아직 원인이 밝혀지지 않은 만성 염증성장질환으로 이미 질환을 진단받은 환자를 제외하고 누구나 잠재적인 환자가 될 수 있다. 꼭 환자가 아니더라도 우리 주위의 가족이나 친지, 친구와 직장 동료에서도 나타날 수 있는 질환이다. 염증성장질환은 조기 진단과 정기적 관리를 통해 일상 생활이 가능하므로, 치료를 받아야 할 환자 뿐 아니라 전반적으로 질환에 대해 올바르게 인지하여 치료환경을 개선해 나갈 필요가 있다"고 강조했다. 염증성장질환은 생리 현상과 관계된 질환의 특성상 환자들의 정서적 부담감이 크기도 하다. 궤양성 대장염 환자 355명을 대상으로 한 최근 연구결과에 따르면, 환자 16.7%가 정신사회학적 도움이 필요한 정도의 불안감을, 20.6%가 우울감을 호소했다. 특히 중증질환자는 경증질환자에 비해 업무생산성 및 활동력 상실을 더 많이 경험한 것으로 나타났다. 더불어 염증성장질환자는 경제적 부담이 필수 불가결하다. 건강보험심사평가원에 따르면 최근 10년 간(2010~2019년) 궤양성 대장염 및 크론병의 연간 요양급여비용총액은 5.4배, 보험자부담금은 5.5배 늘었다. 염증성장질환의 치료제인 생물학제제는 손상된 장 점막의 회복을 돕고 염증을 줄여 수술 가능성을 낮추는 데 좋은 효과를 보이고 있어 수년간 국내에서 많이 사용되고 있는데, 2006~2015년 건강보험청구데이터를 기반한 염증성장질환 의료비용 연구결과에서도 생물학제제인 항TNF제제 사용이 전체 의료비용 대비 크론병은 68.8%, 궤양성 대장염은 48.8% 등 대부분을 차지하여 의료비 증가의 주요 원인으로 보고되기도 했다. 염증성장질환 환자 444명을 대상으로 설문 조사를 진행한 결과, 환자의 70%가 질환을 편하게 이야기할 수만 있다면 치료나 생활에 긍정적인 영향을 받을 수 있을 것으로 생각하는 것으로 드러났다. 하지만 질환에 대해 이야기할 수 있는 범위에 대해 문의한 결과 응답자 10명 중 4명 정도만이 인간관계에서 일상적으로 이야기할 수 있다고 답했으며, 8%에서는 가족 외에는 알리지 않는다고 답했다. 직장이나 학교에 투병 사실을 알리지 못해 치료를 하지 못한 환자도 12%에 달했다. 또한, 환자의 절반에서 치료를 위해 휴가를 쓰는 것에 대해 고민을 한다고 응답했다. 실제로 이야기를 하지 못하는 이유에 대해서 '사회적 인식의 부족'이 가장 많았다. 혹은 주변에 질환에 대해 이야기했을 때 지나친 배려로 주요 업무에서 배제를 받는 등 오히려 불편함을 느끼는 환경이 조성될 수밖에 없다는 의견이 다분했다. 김주성 회장은 "염증성장질환 환자들이 질환을 학교나 회사에 알리는 순간 단순히 평소에 자기 관리를 하지 않아 질환에 걸린 사람으로 낙인 되어 오히려 업무적으로 불이익을 받는 경우도 종종 볼 수 있다. 하지만 이 질환은 정기적인 관리만 동반되면 일상 생활에는 지장이 없으므로 사회전반적으로 인지도를 높이고 질환에 대한 인식을 개선할 필요가 있다. 환자들 스스로도 질환에 대한 사회적 질환 인지도를 변화할 수 있도록 목소리를 내어 환경을 조성하는 것이 중요하다"고 밝혔다. 한편, 대한장연구학회는 염증성장질환을 포함한 장질환에 대해 보다 쉽게 설명하기 위해 유튜브 채널 '장건강톡톡(https://www.youtube.com/channel/UCC1W9-Zdys583pF2JjrVZFg)'을 개설해 콘텐츠를 제공하는 등 다양한 활동을 전개하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 장에만 선택적으로 작용하는 신약 '베돌리주맙'이 궤양성 대장염에 장기 치료전략으로 최종 검증을 마쳤다. 중등도 이상의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 항TNF 계열약 '휴미라(아달리무맙)'와 항인테그린 제제 '킨텔레스(베돌리주맙)'를 처음으로 직접 비교한 결과, 치료 52주차 장기적인 관해 유지율에 우월성을 보인 것이다. 더욱이 궤양성 대장염은 국내서 고령의 환자의 증가세와 더불어 연 평균 10%씩 꾸준히 늘고 있는 상황에서, 안전하면서도 장기적인 관해를 유지할 수 있는 치료 방안으로 주목된다. 최근 중등도-중증의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행된 아달리무맙(UC)과 베돌리주맙(IV)의 효과를 비교한 3b상 연구인 'VARSITY 연구'가 NEJM 9월 26일자 온라인판에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa1905725). 해당 연구 초록은 올해 3월 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO)에서도 앞서 발표된 바 있다. 여기서 치료 52주차 임상적 관해율은 베돌리주맙 치료군이 아달리주맙군에 비해 우수했으며, 삶의 질 개선과 안전성 측면에서도 유의한 혜택을 제시했다. 특히 이번 연구는 중등도에서 중증 궤양성 대장염에 아달리무맙과 베돌리주맙을 직접 비교(헤드 투 헤드)한 첫 연구로도 주목된다. 연구를 보면, VARSITY 연구에는 중등도~중증의 궤양성 대장염 환자 769명을 대상으로 장에만 특이적으로 작용하는 항인테그린 제제 베돌리주맙과 항TNF 계열 생물학적 제제 아달리무맙을 직접 비교했다. 그 결과, 베돌리주맙 치료군에서 임상적 관해 뿐만 아니라 장 점막 치유에서 더 나은 효과를 보였다. 52주차에 임상적 관해를 측정한 결과 베돌리주맙으로 치료받은 환자군 31.3%가 아달리무맙 치료군 22.5%보다 통계적으로 우월한 결과를 나타냈다. 또한 52주차에서 장 점막 치유 효과를 확인한 결과 베돌리주맙 투여군 39.7%에서 장 점막 치유 비율이 아달리무맙 투여군 27.7%보다 유의하게 높았다. 더욱이 이번 NEJM에 게재된 VARSITY 연구 최종 결과에서는, 베돌리주맙 치료군이 더 높은 임상적 관해 결과를 보인 것으로 나타났다. 52주차에 베돌리주맙과 아달리무맙 간 임상적 관해를 비교한 결과, 베돌리주맙 투여군은 34.2%로 아달라주맙 투여군 24.3%에 비해 높은 임상적 관해를 달성했다. 이미 다른 항TNF로 궤양성 대장염을 치료한 경험이 있는 환자의 경우 베돌리주맙 투여군에서는 20.3%, 아달리무맙 투여군에서는 16%가 임상적 관해를 보였다. 14주차에 임상적 관해에 도달한 비율을 비교한 결과에서는, 베돌리주맙 투여군은 26.6% 아달리무맙 투여군은 24.3%가 임상적 관해를 나타냈다. 또 다른 관전 포인트로는, 궤양성 대장염 환자의 삶의 질에서도 차이가 확인됐다. 환자의 삶의 질 개선을 묻는 응답에서도 베돌리주맙 투여군의 만족도가 더 높았던 것. 52주차에 환자를 대상으로 염증성장질환조사표(IBDQ score)로 측정한 결과 베돌리주맙 투여군은 52.0%, 아달리무맙 투여군 42.2%가 16점 이상인 것으로 보고됐다. 한편 궤양성 대장염의 내과적 치료로는 항염증제인 아미노살리실레이트(5-ASA), 스테로이드제, 면역억제제, 생물학적제제 등이 있다. 국내 보건의료빅데이터개방시스템 질병 소분류 통계를 보면 궤양성 대장염은 연 평균 10%씩 꾸준히 늘고 있는 추세다. 궤양성 대장염 환자수는 2018년 기준 4만3859명으로 2014년(3만3212명) 대비 약 33% 증가했으며, 연 평균 10%씩 꾸준하게 늘고 있다. 이 중 가장 높은 비중을 차지하는 것은 50대(23%), 40대(20.6%) 환자이지만 2014년 대비 가장 높은 증가율을 보인 것은 80세 이상(69%), 60대(59%) 환자들인 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 염증성 장질환(IBD)에 사용하는 생물학적제제들의 실제 개선효과가 떨어진다는 대규모 분석결과가 나왔다. 궤양성 대장염 및 크론병을 진단받은 5만 여명 환자의 임상데이터를 분석한 결과로, TNF-알파 계열 생물학적제제인 '인플릭시맙'의 경우 염증성 장질환 관련 입원율이나 장절제술 등에 눈에띄는 개선혜택을 보이지는 못했다는 지적이다. 다만 이러한 결과가, 상대적으로 고령 환자와 질환이 공격적으로 진행하는 소수 환자군에 국한한 결과로 최적의 용량 선택과 적기에 치료를 시작할 경우 혜택은 기대해볼 수 있을 것으로 평가했다. 소화기분야 국제 학술지인 'Gut' 6월12일자 온라인판에 게재된 해당 무작위 코호트 분석 결과는 1995년부터 2012년까지 인플릭시맙 등 생물학적제제를 사용한 임상분석 데이터였다. 여기서 인플릭시맙은 크론병과 궤양성 대장염에 각각 2001년과 2006년 글로벌 허가적응증을 받고 처방 시장에 진입했다. 이번 결과는 크론병에서는 인플릭시맙의 잘못된 사용을, 궤양성 대장염에서는 과소사용이 주요 문제로 지적됐다. 크론병 2만1561명, 궤양성 대장염 2만7602명 환자가 포함된 분석에서, 주목할 점은 인플릭시맙이 처방권에 시장에 들어온 이전과 이후 공공보험 약제 청구비용과 해당 질환 관련 입원율과 외과적 절제술 위험을 실제 어느정도 낮췄는지 따져봤다는 점이다. 그 결과, 인플릭시맙이 처방권에 진입한 이후 크론병과 궤양성 대장염에서 입원 위험과 절제술을 줄이지는 못한 것으로 나타났다. 책임저자인 캐나다오타와병원 산자이 머티(Sanjay K. Murthy) 교수는 "크론병의 경우 인플릭시맙 진입 이후 크론병 관련 입원율과 외과적 절제술 위험이 유의하게 줄지 못했다. 이는 궤양성 대정염에서도 마찬가지였지만 눈에 띄는 점은 정부지원으로 인플릭시맙 치료를 지원받은 궤양성 대장염 환자에서는 염증성 장질환 관련 입원율을 눈에 띄게 줄었다는 것"을 꼽았다. 단백질 기반 생물학적제제 올바른 사용 "용량 및 치료 지연, 환자 모니터링 중요" 추가적인 비용 분석 결과에서도, 치료비용 변화는 뚜렷했다. 특히 크론병의 경우 10년 기간동안 공공보험 처방 약제비용은 2.98배가 증가했는데, 궤양성 대장염은 5년간 1.06배로 눈에 띄는 변화는 없었다. 머티 교수팀은 "정부지원으로 인플릭시맙을 투여한 환자에서는 처방 약제비용이 10배 가까이 증가한 반면, 이외 인플릭시맙을 지원받지 않은 환자에서는 비용 변화를 보이지 않았다"며 "전반적인 비용 상승은 인플릭시맙의 사용이 원인으로 분석된다"고 언급했다. 궤양성 대장염 환자에서는 정부지원으로 인플릭시맙을 사용한 경우 약제비용이 1.88배 증가하면서, 인플식맙을 사용하지 않은 환자에서 오히려 0.79배 감소한 것을 상쇄시켰다. 논문을 통해 "결과를 보면 크론병에서는 인플릭시맙의 사용 증가가 질환 관련 입원율이나 장절제술의 위험을 의미있게 줄인 것은 아니었다"며 "반대로 궤양성 대장염에서 인플릭시맙의 제한적인 사용이 잠재적인 입원율 위험 등 비용적인 면에서도 기대 혜택을 보였다"고 설명했다. 하지만 중요한 것은 "이번 결과를 일반화하기는 힘들다"고 선을 그었다. 이번 결과에 주요 대상이 고령 환자 참여가 많았고 보다 공격적으로 질환이 진행한 경우가 많았기에 광범위한 인플릭시맙 치료군 모두에 적용이 어렵다는 것이다. 다만 "중증 합병증으로 진행하기 이전, 예후인자가 불량한 중등도 이상의 염증성 장질환 환자에는 이러한 생물학적제제 사용으로 입원율과 절제술 개선에 임상적 효과가 제시된 상황에서, 치료제의 적합한 대상을 선정하고 오용을 줄이도록 노력할 필요는 있다"고 덧붙였다. 치료제의 사용이 너무 늦어지거나, 적합하지 않은 용량 사용, 불충분한 환자 모니터링이 환자 개선결과에 모두 포함될 수 있다는 것이다. 한편 논평을 실은 미국메이오클리닉 소화기내과 에드워드 로터스(Edward V. Loftus) 교수는 "앞서 최소 두 가지 이상의 항TNF 제제들이 염증성 장질환에서 입원율과 장절제술을 유의하게 줄이는 임상적 근거를 내놓고 있다"며 "하지만 일반적으로 비무작위 관찰연구에서는 약물 중재치료의 혜택을 확인하기 어려운게 사실"이라고 말했다. 그는 "환자 대부분이 치료성과가 좋지 않은 중증 환자들인데다 이미 중재치료에 불응하는 경우가 많기 때문"이라며 "무엇보다 단백질 기반 생물학적제제 사용에는 의료진의 엄격한 약물 모니터링과 함께 적합한 사용이 요구된다. 최선의 치료제 사용전략을 위해 지속적인 교육이 필요한 이유"라고 덧붙였다. 강북삼성병원 소화기내과 박수경 교수는 "항TNF 제제 등 생물학적제제가 등장하고 염증성 장질환에 특정 표적 치료가 가능해지면서 치료 패러다임은 변해왔다"면서도 "최근 신규 옵션의 경우도 기존 치료제에 부작용이 있거나 효과가 없는 환자를 대상으로 한 경우가 대부분으로 치료 관해율 자체도 기존 약제보다 월등히 뛰어나거나 한 것은 아니다"고 설명했다. 다만 "작용 기전이 다른 생물학적제제의 진입으로 선택지가 예전보다 다양해졌다고 볼 수 있고, 기존 생물학적제제에 효과가 없는 환자에서는 수술 등 대안이 제한적이었지만 차선책이 마련된 것은 의미가 있다"고 평가했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 오랜기간 치료제의 진입이 정체됐던 궤양성 대장염 분야에도 변화의 바람이 불고 있다. 단순 증상 관해보다는 장점막의 염증을 잡자는 쪽으로 치료 목표가 잡히면서 기존 '코르티코스테로이드' 및 '면역억제제' 'TNF 억제제' 등의 생물학적 제제에 신규 옵션으로 추가된 것이다. 경구용 옵션으로 진입한 JAK 억제제 '젤잔즈(토파시티닙)'의 경우 아직 장기적인 임상데이터는 없지만, 단백질 성분제제와 달리 치료 반응 소실이 적을 수 있다는 것이 강점으로 꼽혔다. 이러한 추세는 올해초 개정작업을 끝마친 주요 소화기학회들의 궤양성 대장염 임상진료 지침 변화와도 관련 깊다. 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도, 신규 생물학적제제 다수가 이름을 올린 가운데 장점막 치유에 집중하는 입장을 취했다. 개정 가이드라인을 살펴보면, 환자가 합병증을 경험하기 이전부터 신규 치료제의 사용을 적극 권고하는 분위기다. 지금껏 환자 삶의 질 저하를 심각하게 초래하는 장절제술보다는, 항염증제와 스테로이드(부신피질 호르몬제), 면역조절제, 생물학적제제 등의 약물요법을 가장 많이 사용해온 것도 같은 이유에서다. 하지만 기존 약물 옵션의 경우 환자의 상태에 따라 20~40%는 치료에 실패하거나 부작용에 성과가 갈리는 분위기였다. 따라서 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는 그만큼 관심도가 높았다. 이에 따르면 지난 십수년간 사용한 '레미케이드(인플릭시맙)' '휴미라(아달리무맙)' 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 '젤잔즈(토파시티닙)' 등을 주목할 치료제로 권고했다. 특히 중등도에서 중증 활동성 궤양성 대장염 환자에게는 1차 치료요법 및 이전에 TNF 억제제 치료에 실패한 환자의 치료로 '적극 권고(strong recommendation)'했다는게 차별점이다. 주요 치료지침 변화 방향 "JAK 옵션 반응 소실 적을 것으로 기대" 국내 학계에서도 이러한 치료 전략 변화에는 비슷한 기조를 취하고 있다. 1990년을 기점으로 국내를 비롯한 아시아 전역에서 환자가 급증하는 상황과도 관련 깊다. 건강보험심사평가원 자료에 따르면, 국내 궤양성 대장염 환자는 2012년 3만176명 대비 2017년 4만939명으로 약 30% 증가한 것. 기타 다른 자가면역질환과 다르게 10대에서 30대의 젊은 나이에서 주로 발병하는데, 최근 식생활이 급격히 서구화되면서 지역과 인종에 상관없이 국내를 비롯한 아시아지역에서도 환자수가 늘어나고 있다. 이에 지난달 열린 대한장연구학회 연례학술대회(IMKASID 2019)에서도 중증 궤양성 대장염에 최신 치료 지견을 공유하면서, 기존 약물 옵션에 더해 JAK 억제제인 토파시티닙을 올렸다. 실제 중증도에 따라 치명적 질환으로 분류되는 '급성 중증 궤양성 대장염(ASUC)'에서는 치료 초기 저용량 '시클로스포린'을 사용하다 불응할 경우 인플릭시맙이나 토파시티닙을 대안옵션으로 추천했다. 최창환 교수. 실제 국내에서도 이달부터 중등도 이상의 성인 활동성 궤양성 대장염에서, 항TNF제제와 동등한 치료 차수에 사용할 수 있도록 보험급여를 적용받으면서 처방권에 본격 진입한 상황이다. 중앙의대 소화기내과 최창환 교수는 "궤양성 대장염은 증상이 심한 경우 생물학적 제제를 이용해 치료하고 있지만 투여받는 환자 가운데 최소 30%의 환자가 반응을 보이지 않거나 면역원성에 의한 약효 소실과 같은 제한점이 존재해 새로운 치료제에 대한 옵션이 필요한 상황이었다"고 설명했다. 그러면서 "생물학적제제는 초기 반응이 매우 좋은 약제지만 주사라는 불편한 점이 있고 단백질제제다보니 시간이 지나면 면역성이 있어서 항체가 생기면서 치료 반응이 소실될 수 있다"며 "젤잔즈는 그런 측면에서 경구제라는 점과 이론적으로 치료 반응 소실이 없을 것이란 장점을 고려할 수 있을 것"이라고 평가했다. 한편 젤잔즈는 2014년 류마티스 관절염 치료제로 국내 허가 된 이후, 작년 9월 경구용 JAK 억제제 가운데 처음으로 5mg 용량이 궤양성 대장염 및 건선성 관절염에 적응증을 확대 승인받았다. 새로운 허가사항에 따르면, 생물학적 제제를 비롯한 기존 치료에 실패한 중등도에서 중증에 이르는 활동성 궤양성 대장염에서 젤잔즈의 권장용량은 총 8주 간 10mg을 1일 2회 복용한 이후 치료 반응에 따라 5mg 또는 10mg을 1일 2회 복용한다. 이번 궤양성 대장염 적응증 승인은 OCTAVE(Oral Clinical Trials for tof Acitinib in ulceratiVE colitis) 글로벌 임상 개발 프로그램과 OCTAVE Open 결과를 근거로 했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 궤양성대장염 분야 첫 헤드투헤드(직접 비교) 임상 결과가 나오며 생물학적제제 처방 선택지에 변화가 전망된다. 신규 항인테그린 항체의약품인 '킨텔레스(베돌리주맙)'가 '휴미라(아달리무맙)'와의 직접 비교에서 우월성을 확보한 것. 더욱이 학회 진료지침에 치료 목표로 자리잡은 임상적 관해와 장점막 관해 효과에 앞선 결과지를 보인데 더해, 기존 표적 생물학적제제에서 문제로 지적된 감염증 보고 건수도 낮았다. 베돌리주맙과 아달리무맙을 직접 비교한 이번 결과는, 덴마크 코펜하겐에서 열린 올해 제14차 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO 2019)' 자리서 공개됐다. 학회 기간 공개된 베돌리주맙의 3b상 임상인 VARSITY 연구 결과는 궤양성대장염에서 1차 약제인 항TNF 알파 계열 생물학적제제 아달리무맙과의 직접 비교를 진행했다. 중등도 이상의 활동성 궤양성대장염 환자에서 치료 52주차째 효과와 안전성에 앞선 결과지를 보였다. 주요 결과를 보면, 베돌리주맙 정맥주사군의 31.3%에서 일차 평가변수였던 임상적 관해에 도달했다. 이는 아달리무맙 피하주사군의 22.5%가 임상적 관해에 도달한 것과는 비교되는 수치. 주목할 점은 최근 크론병 등 염증성 장질환 치료의 주요 목표로 떠오른 장점막 관해에서도 앞선 치료 효과를 보였다는 대목이다. 치료 52주차 베돌리주맙 투약군의 39.7%가 장점막 관해를 보여 아달리무맙 27.7%와는 차이를 보였다. 또한 안전성 비교도 관전 포인트였다. 전반적인 이상반응을 비롯한 기존 생물학적제제에서 문제로 지적된 감염증 문제도 베돌리주맙 투약군에서 낮게 나왔다. 감염증 발생은 베돌리주맙 투약군에서 33.5%로, 아달리무맙 투약군 43.5%와 비교해 낮았던 것. 주저자인 미국 마운트시나이병원 소화기내과 헨리 야노위츠(Henry D.Janowitz) 교수는 "궤양성 대장염 분야 치료 목표는 임상적 관해와 더불어 점막 치료 효과를 보이는 것"이라며 "아달리무맙과 베돌리주맙을 직접 비교한 이번 결과는 여기서 주요한 시사점을 제시한다"고 설명했다. 특히 "감염증 발생을 비롯한 전반적인 이상반응 발생이 베돌리주맙에 낮게 나온 것은 처방을 고려할 때 주목할 부분"이라고 덧붙였다. 한편 VARSITY 임상은 궤양성 대장염 분야 두 가지 기전의 생물학적제제를 직접 비교한 첫 번째 헤드투헤드 임상으로 평가된다. 임상에는 중등도 이상의 궤양성 대장염 환자 769명이 등록됐다. 해당 환자군은 코르티코스테로이드, 면역조절제 또는 TNF 알파 억제제에 한 번 이상 치료에 실패하거나 치료 반응률이 낮은 이들이 대부분이었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 궤양성 대장염 진료 분야에 신규 생물학적제제와 진단 바이오마커의 진입으로 새로운 치료 트렌드가 접목되고 있다. 항인테그린 항체약물(베돌리주맙) 및 JAK 억제제(토파시티닙) 등 선택성이 강한 신약 옵션이 생겨나면서, 단순 증상 관해보다는 장점막의 염증을 잡자는 쪽으로 치료 목표가 잡힌 것이다. 다만 장점막 관해를 목적으로하는 최신 치료 전략은 시행 초기단계인 만큼 진료현장에서는 "필수보다는 필요 수준의 권고"를 진행하는 분위기다. 이러한 추세는 최근 개정작업을 끝마친 주요 소화기학회들의 궤양성 대장염 임상진료 지침 변화와도 관련 깊다. 2010년 이후 굵직한 변화를 보인 미국소화기학회(ACG) 궤양성 대장염 임상진료 지침의 경우도 신규 생물학적제제 다수가 이름을 올린 가운데, 장점막 치유에 집중하는 입장을 취했다. 강북삼성병원 소화기내과 박수경 교수는 메디칼타임즈와의 통화에서 "보통 5년 주기로 유럽 및 미국지역에서 가이드라인 업데이트가 이뤄지고 있다"며 "새로 개정된 가이드라인들도 생물학적제제 신규 임상근거와 권고 수준 등에 일부 변화가 나타난다"고 말했다. 그러면서 "최근 추세처럼 궤양성 대장염 환자에서 장점막 관해를 치료 목적으로 잡는 것이 이상적이긴 하지만 적용을 놓고는 현실적인 어려움도 따른다"고 평가했다. 이를 테면, 진료현장에서 장점막관해 정도를 평가하기 위해서는 환자들에 내시경검사나 조직검사 등 다양한 검사를 반복해야 한다는 것. 때문에 앞서 2018년 업데이트를 진행한 국내 가이드라인의 경우엔 이를 반영해 "해당 환자들에 장점막 관해를 꼭 해야한다고 권장하기보다는 평가가 추가적으로 필요하다는 단서를 달았다"고 언급했다. 아울러 환자 관리에 이용되는 바이오마커와 관련해 '칼프로텍틴 검사' 항목도 주목할 변화다. 미국 및 유럽 소화기학회 가이드라인에서는 대변 검사를 통해서 장염증 상태를 살필 수 있는 바이오마커로 칼프로텍틴(calprotectin)의 사용을 강조하는 상황. 이를 통해 환자의 염증 활성도와 치료제 반응, 재발을 예측하는데 유용하게 활용할 수 있다는 의견이다. 박 교수는 "기존에 환자 증상과 혈액검사를 주요한 지표로 삼았다면 대변의 염증수치로도 바이오마커를 활용할 수 있다는 것"이라며 "칼프로텍틴이 민감도나 특이성이 아주 좋은 것은 아니지만 혈액검사 외에 염증 수치를 파악할 수 있는 또 다른 옵션이 생긴 셈"이라고 설명했다. 최근에는 칼프로텍틴 수치 검사도 대부분의 병원에서 보험적용이 되다 보니 기본 혈액검사와 함께 추가적으로 살펴보는 상황이다. "기존 치료제 부작용 및 효과 불응 환자에 대안 옵션 기대" 개정 가이드라인을 살펴보면, 환자가 합병증을 경험하기 이전부터 신규 치료제의 사용을 적극 권고하는 분위기다. 새롭게 권고된 생물학적제제의 업데이트 목록에는 지난 십수년간 사용한 레미케이드(인플릭시맙), 휴미라(아달리무맙) 등 TNF 억제제 다수를 비롯한 TNF 알파 억제제 치료에 반응이 없는 환자에서는 항인테그린항체 약물인 '베돌리주맙(제품명 킨텔레스)' 및 JAK 억제제 젤잔즈(토파시티닙) 등을 주목할 치료제로 권고했다. 박 교수는 "항TNF 제제 등 생물학적제제가 등장하고 염증성장질환에 특정 표적 치료가 가능해지면서 치료 패러다임이 변화한 것도 주요한 이유"라고 말했다. 이어 "최근 신규 옵션에 있어서는 기존 치료제에 부작용이 있거나 효과가 없는 환자를 대상으로 한 경우가 대부분"이라며 "치료 관해율 자체도 기존 약제보다 월등히 뛰어나거나 한 것은 아니다. 작용 기전이 다른 생물학적제제의 진입으로 선택 지가 다양해졌다고 볼 수 있다"고 평가했다. 박 교수는 "기존 생물학적제제에 효과가 없는 환자에서는 수술 등 대안이 제한적이었지만 여기에 차선책이 마련된 것은 의미가 있다"고 덧붙였다. 항TNF 제제의 경우 일부 감염 이슈 등이 우려됐지만, 장점막에 보다 선택적으로 작용하는 베돌리주맙 등의 옵션은 전신 감염이 상대적으로 덜한 것으로 나타나 이러한 이점 중 하나로 꼽았다. 한편 국내에서도 크론병과 궤양성 대장염으로 대별되는 염증성장질환 관리에 환자 레지스트리를 만드는 작업이 진행 중이다. 대한장연구학회와 국내 염증성장질환센터 10여 개 기관이 협력하는 코호트 연구는 한국인 환자들에서 다양한 질환 예후를 따져보는 것. 이에 참여하는 강북삼성병원 박동일·박수경 교수팀은 국내 크론병 등 염증성장질환 환자의 예후를 파악해내는 첫 대규모 코호트 결과의 일부를 작년 11월 아시아태평양소화기학회에 발표한 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 크론병과 궤양성대장염으로 대별되는 염증성장질환 관리에 새로운 프레임이 시도되고 있다. 국내 염증성장질환 환자의 예후를 파악해내는 첫 대규모 코호트 결과지가 공개를 앞두고 있는 것. 이러한 결과는 오는 11월 서울에서 개최 예정인 아시아태평양소화기학회 학술대회에서 발표될 예정이다. 최근 메디칼타임즈와 만난 강북삼성병원 소화기내과 박수경 교수는 "염증성 장질환은 초기 진단 부터 간단한 검사로 확진할 수 있는게 아닌 만큼 환자들 레지스트리를 만들어서 한 눈에 파악하는게 중요할 수 있다"고 설명했다. 대한장연구학회와 국내 염증성장질환센터 10여 개 기관이 협력해 진행 중인 연구는, 한국인 환자들에서 다양한 질환 예후를 따져보고 있다. 여기엔 대한장연구학회 산하 IBD연구회의 박동일, 박수경 강북삼성병원 소화기내과 교수팀이 참여하고 있다. 박수경 교수는 "특히 국내 1000여명 환자들에 다양한 검체를 채취해 딥러닝(deep-learning) 방식의 알고리듬을 만드는 작업이 주목된다"고 강조했다. 이번 코호트 임상은 정부 국책과제로 선정된 프로젝트로, 해당 모집 환자에서 예후를 알아보는 분석 작업이 한창 진행 중인 상황. 작년 첫삽을 뜬 연구는 내년말 최종 결과물을 선보일 예정으로 이번 아태소화기학술회에서도 일부 분석 결과를 소개할 계획이다. 박 교수는 "염증성장질환 예후와 관련한 연구는 드물었지만 최근 조금씩 시도되는 분위기"라면서 "장연구학회에서는 환자들의 검체를 통해 예후를 추출하고 알고리듬을 만드는 작업을 수행하고 있다"고 전했다. 이에 따르면, 환자들이 가진 고유 유전자를 비롯한 혈액검사 결과, 내시경조직검사, 영상검사, 변검사(염증수치), 마이크로바이옴 등의 검체가 환자들의 예후를 알아보는데 활용된다. 박 교수는 "크론병에서는 면역억제제를 사용할때 부작용을 일으키는 유전자가 있는데 이러한 부분도 서구와는 차이를 보인다"며 "한국에 특화된 연구가 필요한 이유로, 지금 진행 중인 결과가 내년말에 종료된 이후에도 추가 연구가 필요한 상황"이라고 말했다. 치료 패러다임 증상 조절->점막 관해…"아직 완치 개념 접근은 어려워" 한편 궤양성 대장염과 크론병이 속한 염증성장질환 분야엔 최근 진료 표준화 작업도 진행 형이다. 병인과 증상이 복잡하게 얽혀있는 질환 특성상 환자 레지스트리를 확보해 검사부터 진단, 표준화된 치료 전략을 정립해가자는 분위기인 것. 여기엔 생물학적제제가 등장하고 염증성장질환에 특정 표적 치료가 가능해지면서 치료 패러다임이 변화한 것도 주요한 이유로 꼽힌다. 단순히 설사나 복통을 호전시키려는 증상관해가 목표였다면, 항TNF 제제가 처방권에 진입하면서 부터 조직검사상 점막 및 병변 관해 등으로 초점이 모아졌기 때문이다. 박 교수는 "염증성장질환 진료지침은 2012년 1차 가이드라인이 나오고 작년 2차 지침이 발표됐다"면서 "5년 만에 업데이트에서는 생물학적제제 신규 임상근거와 권고 수준 등에 일부 변화가 있었다"고 설명했다. 그러면서 "일반적으로 생물학적제제에 치료 반응은 80% 수준으로 보다 엄격한 기준인 임상적 관해 측면에서는 30% 정도를 보인다"며 "기간이 지날수록 치료 반응이 조금씩 줄어든다는 것이 치료의 맹점이자 과제"로 밝혔다. 끝으로 박 교수는 "치료가 길어지다보니 중단 시점과 관련한 학계 논의는 여전히 진행 중"이라며 "최근 임상 증상만으로 판단을 하지 않고 내시경검사에 더불어 조직검사상으로 이상이 없는 경우 생물학적제제를 중단을 해도 재발이 줄였다는 일부 결과는 있었다"고 말했다. 이어 "아직 해당 질환에 완치 개념을 언급하기는 어렵고 만성적으로 염증반응을 줄여나가는데 목표를 잡아가고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=정희석 기자 바이오이즈 부설 연구소 내 신약개발팀 연구원의 실험 진행 모습. 정밀의료기업 바이오이즈(대표 김성천)가 ‘TNF-알파 결합 압타머 및 그것의 치료적 용도’에 대한 특허등록을 완료했다. TNF-알파(TNF-α) 결합 압타머는 TNF-알파에 대한 높은 특이성으로 활용 가능성이 높은 TNF-알파 억제제 개발을 가능하게 한다. TNF-알파 특이적 결합 압타머를 활용하면 기존 항체의약품이 가진 질병 원인물질 표적화라는 장점을 극대화하면서도 기존 항체의약품 단점인 내약성과 높은 생산비용 문제점을 해소할 수 있다. TNF-알파 억제제는 종양괴사인자인 TNF-알파(TNF-α) 기능을 억제하는 자가면역질환 치료물질이다. 현재까지 ▲엔브렐(화이자) ▲레미케이드(얀센) ▲휴미라(애브비) 등과 같은 항TNF-알파 억제제(Anti TNF-α 억제제) 계열 항체의약품이 전 세계 약 60조원 규모 세계시장을 주도해 왔다. 항체의약품은 화학적 성분이 아닌 항체를 활용해 질병 원인물질만을 표적으로 치료하는 의약품으로 표적 치료의 장점이 있다. 하지만 표적화 항체 개발이 매우 까다롭고 비용부담이 클 뿐만 아니라 내약성이 생길 수 있다는 단점이 있다. 김성천 바이오이즈 대표는 “특허 등록을 마친 TNF-알파 특이적 압타머는 홍콩 이글 바이오테크놀로지와의 공동연구를 통해 TNF-알파 억제제로 개발해 상업화할 예정”이라고 밝혔다. 이어 “앞으로도 TNF-알파가 원인이 되는 다양한 질병 치료에 TNF-알파 결합 압타머를 활용할 수 있도록 연구개발을 지속할 것”이라고 덧붙였다. 바이오이즈는 압타머 개발 기술을 활용한 TNF-알파 억제제 개발 외에도 표적항암제 혁신신약 개발에 박차를 가하고 있다.

메디칼타임즈=문성호 기자건강보험심사평가원이 크론병 환자에게 투여한 '자가 지방유래 중간엽줄기세포'(이하 큐피스템주)를 급여로 인정하지 않았다. 의학적 타당성이 부족하다는 이유에서다. 심평원은 30일 '복잡형 누공 크론병 환자에게 투여한 큐피스템주 요양급여 인정여부' 등을 포함한 총 6개 항목의 심의사례를 공개했다. 공개된 심의사례에 따르면, 25세 여성 환자는 크론병 상병으로 2007년과 2013년에 항문주위 농양으로 복잡성 치루 수술을 2차례 받았다. 이 후 2017년 1월 세톤수술을 받았으나 임상적 호전이 없어 2개월 뒤 큐피스템주를 투여했다. 이에 진료심사평가위원회는 해당 여성 환자의 자가 지방유래 중간엽줄기세포인 큐피스템주의 투여가 급여로 적정한 지를 심의했다. 현재 큐피스템주의 허가사항과 교과서에 따르면, 크론병의 항문 주위 누공에는 항생제, 세톤 거치, 면역조절제 치료와 생물학적 제제의 병합 치료를 시행한다고 돼 있다. 또한 국내 및 국외 임상진료지침에 따르면, 복잡치루에는 세톤 거치를 고려하고, 수술과 병행하여 항TNF를 1차 약제로 권장하며 복잡치루의 유지치료는 항TNF, thiopurine, 세톤 거치를 적절히 조합해 1년 이상 유지하도록 권고하고 있다. 이를 근거로 진료심사평가위는 "제출된 진료기록부, 검사결과지 및 약물투여 내역 등을 검토한 결과, 최근 3년간 스테로이드 제제 투여내역은 없었고, azathioprine(품명: 아자프린정) 투여는 1년 3개월 전 환자가 임의로 중단한 상태였다"고 설명했다. 진료심사평가위는 "교과서와 임상진료지침에서 권장되는 약물치료와 외과적 치료에 대한 반응평가 없이 자가 지방유래 중간엽줄기세포인 큐피스템주를 투여한 것은 의학적 타당성이 부족하다"며 "이 건은 요양급여로 인정하지 않기로 했다"고 밝혔다. 한편, 이밖에 진료심사평가위가 추가로 심의한 세부 내용은 심평원 홈페이지와 요양기관업무포털에서 조회할 수 있다.